América, siglo XVIII. La Misión se encuadra en la jungla tropical que está por encima de las cataratas de Iguazú. Allí un jesuita, el padre Gabriel -Jeremy Irons-, sigue el camino de un jesuita crucificado, sin más armas que su fe y una flauta. Al ser aceptado por los indios guaraníes, Gabriel crea la misión de San Carlos. A sus seguidores se une Rodrigo Mendoza -Robert De Niro-, extraficante de esclavos, mercenario y asesino, que encuentra su redención entre sus antiguas víctimas, convirtiéndose a su vez en jesuita. Después de años de luchar juntos, se ven divididos por posturas opuestas en una dramática batalla por la independencia de los nativos. Uno confía en el poder de la oración. El otro cree en la fuerza de la espada.